Sapiegų rūmus 1689–1692 m. pagal Giovannio Battistos Fredianio projektą statė Lietuvos didysis etmonas Kazimieras Jonas Sapiega Vilniaus Antakalnyje. Teigiama, jog dekoruojant dalyvavo Sapiegos rūmų skulptorius ir architektas Giovanni Pietro Perti bei italų tapytojas Mikelandželas Palonis. 1700 m. po Valkininkų mūšio rūmus nusiaubė konfederacijos bajorai. Buvo niokojami pastatai, rūmuose buvę paveikslai sukapoti.1 718 m. Sapiegos kompleksą laikinai išnuomojo Mozyriaus pastalininkienei Sofijai Bagdzevičiūtei Jablonskienei.
1720 m. po rūmų statytojo mirties rūmus paveldėjo jo jauniausias sūnus Lietuvos didysis maršalka Aleksandras Povilas Sapiega, kuris 1734 m. palaidotas trinitorių Viešpaties Jėzaus bažnyčioje (1744 m. jam buvo pastatytas paminklas, išlikęs iki 1865 m.).
Vėliau rūmus valdė Aleksandro Povilo sūnus, Palenkės vaivada, Mstislavlio seniūnas Mykolas Antanas Sapiega.
1760 m. po Mykolo Antano mirties (neturėjusio įpėdinių) rūmai atiteko jo brolio Kazimiero Leono Karolio sūnui, Lietuvos didžiajam kancleriui Aleksandrui Mykolui Sapiegai. Jo valdymo metu 1763–1765 m. prancūzų architektas Jacobas Delau tvarkė parką, fontaną, sumūrijo naują tvorą ir laiptus į rūmus ir parką.
Amžiaus pabaigoje rūmus valdė Aleksandro Mykolo sūnus, Lietuvos artilerijos generolas Pranciškus Sapiega. Jis 1797 m. kartu su Pelagėja Potockyte rūmus su žemės sklypu ir mišku pardavė Juozapui Dominykui ir Liudvikai Potockytei Kosakovkiams.1808 m. rūmus už 10 tūkst. sidabro rublių nupirko carinė valdžia ir 1809 m. pagal Vilniaus gubernijos architekto Žozefo Pusjė projektą pertvarkė į karo ligoninę. Vėliau pertvarkyta dar kartą 1843 m.
1862 m. pagal inžinieriaus architekto Ivano Levickio projektą rūmuose įrengta karo ligoninė perstatyta į Lietuvos Brastos Aleksandro kadetų korpusą, kuris čia veikė iki 1863 m.
1919–1927 m. čia veikė Stepono Batoro universiteto ligoninė. 1927–1928 m. kompleksas pritaikytas universiteto oftalmologijos institutui, kuris čia veikė iki Antrojo pasaulinio karo. 1939–1940 m. pastate veikė Lietuvos Raudonojo Kryžiaus Vilniaus ligoninė.
1940 m. čia įsikūrė Vilniaus pėstininkų karo mokykla, kuri 1941 m. buvo evakuota į SSRS gilumą. 1941–1944 m. rūmuose vėl veikė karo ligoninė. 1945 m. į senąsias patalpas buvo grąžinta Vilniaus pėstininkų karo mokykla, kuri veikė iki 1991 m.
Rūmai 1992 m. perduoti Lietuvos nacionalinei Martyno Mažvydo bibliotekai, o 2005 m. – Valstybės turto fondui. 2010 m. pastatą perėmė Kultūros paveldo departamentas, kuris nusprendė rūmus restauruoti pagal Evaldo Purlio projektą.
2011 m. gruodį buvo pristatyti planai atgaivinti barokinį ansamblį ir pristatytas rūmų restauravimo projektas. 2012 m. prasidėjo rūmų atkūrimas.
Rasa Sakalauskienė
